半合成抗生素是用化學(xué)或生物化學(xué)方法改變已知天然抗生素的化學(xué)結構，或引入特定的功能基團而獲得的具有廣譜高效、抗耐藥、毒副作用小、使用方便等各種優(yōu)越性能的抗生素衍生物。隨著(zhù)人們醫療用藥水平的提高，半合成抗生素的應用愈加廣泛，也促進(jìn)了半合抗工業(yè)的發(fā)展，成為制藥行業(yè)主要發(fā)展方向之一。在半合成抗生素生產(chǎn)過(guò)程中，一些工藝反應要求在一50℃以下深冷環(huán)境中進(jìn)行.為保證反應條件，常將反應體系降溫到-60℃甚至更低，必須采取相應的制冷降溫措施。目前常用的深度低溫制冷方式有：液氮蒸發(fā)制冷和深冷機組制冷。經(jīng)過(guò)對兩種制冷方式的比較，復疊式深冷機組在半合成抗生素類(lèi)藥品生產(chǎn)過(guò)程中更具有其優(yōu)越性。

　　1兩種制冷方式的原理

　　1.1復疊式深冷機的制冷原理

　　制冷機組按照制冷循環(huán)級數分為單級制冷和復疊式制冷等形式。單級制冷系統一股采用中溫制冷劑。運行中制冷劑的蒸發(fā)溫度低于-70℃時(shí)，制冷劑蒸發(fā)壓力很低，蒸汽比容增大，輸氣系數降低，壓縮機吸氣困難，機組工作效率大大降低，因此用單級制冷系統提供蒸發(fā)溫度低于-70℃深冷時(shí)，其規模難以做大，經(jīng)濟性很低。

　　復疊式制冷系統由高溫部分和低溫部分組成.其低溫部分提供所需的深冷能力，采用R13、R23等低溫制冷劑，但這類(lèi)制冷劑的冷凝溫度要求很低，同等壓力下用冷卻水難以將其冷凝。高溫部分使用中溫制冷劑循環(huán)，其作用是用于冷凝低溫制冷劑，高溫部分和低溫部分共用一個(gè)蒸發(fā)冷凝器而“復疊”，從而組成應用兩種制冷劑的復疊式制冷循環(huán)。

　　生產(chǎn)工藝要求反應溫度為-50℃，因此深冷機組完全能滿(mǎn)足工藝要求的大規模降溫要求。

　　1.2液氮蒸發(fā)制冷

　　向反應溶液中直接通入液氮也能達到降溫的目的.但液氮降溫過(guò)程中存在以下缺陷：

　　1.2.1在降溫過(guò)程中液氮與物料直接接觸，因液氮在常壓下的沸點(diǎn)為-196℃，當液氮目分布器噴出后瞬間溫差高達160℃～-200℃，反應物料局部遠遠偏離工藝控制溫度，造成強烈過(guò)冷區。局部工藝控制點(diǎn)的偏離必定造成反應過(guò)程不均衡，z*終造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降：

　　1.2.2液氮在使用過(guò)程中吸熱汽化.以氣態(tài)的形式排入大氣，在激烈的排放過(guò)程中會(huì )攜帶部分物料，因此造成產(chǎn)品收率的下降及溶媒消耗量的增加：

　　1.2.3液氮降溫與其它物料加入不易同時(shí)進(jìn)行。因為在使用液氮降溫過(guò)程中.由于液氮汽化膨脹，反應容器內為正壓且壓力難以控制，此時(shí)要投加其它物料參與反應，必須先停止液氮降溫，這樣會(huì )造成反應溫度控制中斷，工藝控制出現偏差;

　　1.2.4液氮使用后不可回收，造成生產(chǎn)費用的增加;

　　1.2.5降溫過(guò)程不穩定，可控性差.操作要求高。液氮的膨脹比高達600，蒸發(fā)溫度低，在使用過(guò)程中容易發(fā)生因操作不當而引發(fā)爆炸、跑料、物料凝固堵塞管道甚至人身事故。

　　2深冷機電與液氮降溫的比較

　　復疊式深冷機組在半合抗生產(chǎn)過(guò)程中的用途主要是降低和控制物料體系溫度，保證在不同反應階段整個(gè)體系溫度有效維持在要求的范圍之內，使藥物合成過(guò)程滿(mǎn)足工藝反應溫度要求。工作時(shí)，由復疊式制冷機組制取低溫冷媒，冷媒與反應溶液之間不直接接觸，而通過(guò)間接換熱來(lái)影響反應過(guò)程，這樣可以避免冷媒對物料造成污染。某實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中制冷系統，該機組高、低溫級分別為采R22、R23為制冷劑的螺桿型壓縮機，機組的蒸發(fā)溫度可達-80℃以下，輸出-70%～-75℃深冷能力達4萬(wàn)大卡/小時(shí)以上。

　　通過(guò)對規模為半合抗產(chǎn)量達1200噸/年實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的統計分析，深冷機組與液氮降溫相比：

　　2.1在產(chǎn)品收率和消耗方面，收率提高l.88%，生產(chǎn)溶媒消耗降低36.1%：

　　2.2質(zhì)量上，產(chǎn)品含量提高0.43%，在產(chǎn)品穩定性和其他雜質(zhì)等指標方面也都好于液氮降溫：

　　2.3在投資及動(dòng)力運行成本方面，盡管深冷機組及配套冷卻水裝置等一次性投資相對較大.折舊也是不容忽視的因素，但外購液氮的費用卻是數倍于深冷機組降溫方式.兩者相比，液氮降溫的費用是深冷機降溫的5.13倍。

　　通過(guò)以上對比分析表明.在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，深冷機組與傳統液氮降溫相比.從產(chǎn)品收率、溶媒消耗、工藝控制和產(chǎn)品質(zhì)量以及投資、動(dòng)力費用等方面都有明顯優(yōu)勢，其降低了產(chǎn)品成本，提高了市場(chǎng)競爭力。深冷機組制冷是構建大規模深冷環(huán)境的s*選方法。

　　深冷機組的應用也要考慮到其他因素。比如制冷機組屬于轉動(dòng)設備，其結構較為復雜，因此，設備運行維護要求較高，為保證在生產(chǎn)中充分發(fā)揮機組的優(yōu)勢，必須對機組正確選型和科學(xué)地維護保養。另外.設備等硬件的一次性投資相應增大。

　　3復疊式深冷機組的選型及維護保養

　　3.1機組選型

　　深度制冷壓縮機一般有：活塞、螺桿等型式，深冷機組應s*選螺桿式制冷機組，主要原因：

　　(1)運動(dòng)部件少，使用安全可靠。由于螺桿壓縮機沒(méi)有閥片、活塞環(huán)、曲軸連桿等易損部件，結構相對簡(jiǎn)單，它的主要運動(dòng)部件——螺桿轉子運行方式平穩，無(wú)故障運行時(shí)間可達80000小時(shí)以上，故使用比較可靠，更能符合抗生素合成生產(chǎn)中反應溫度控制苛刻的要求。

　　(2)能量可實(shí)現無(wú)級調節。由于在生產(chǎn)過(guò)程中對冷量的需求是動(dòng)態(tài)的.因此要求制冷機組能夠有效地進(jìn)行能量調節。一般活塞式壓縮機是梯度調節，也就是采用通過(guò)機組開(kāi)、停車(chē)方式來(lái)實(shí)現冷量供應的調節，機組的頻繁啟動(dòng)很容易造成電氣、機械等部件的損壞，同時(shí)因電機功率較大，電機的頻繁啟動(dòng)易對電網(wǎng)的安全運行造成沖擊：螺桿式壓縮機采用滑閥調節其能級，可實(shí)現10%~100%之間無(wú)級調節，因此在機組運行能耗及穩定性上優(yōu)于其它形式機組。

　　(3)復疊式深冷機組在運行時(shí)，高溫部分蒸發(fā)溫度在-30℃左右，低溫部分蒸發(fā)溫度在-80℃左右，運行過(guò)程中可能存在一部分未蒸發(fā)的液體制冷劑，對于活塞式壓縮機很容易產(chǎn)生液擊，嚴重時(shí)造成壓縮機的報廢，而螺桿式壓縮機對于少量進(jìn)液不敏感

　　3.2制冷劑、載冷劑

　　復疊式制冷機組的制冷劑、載冷劑在設備選型過(guò)程中同樣重要，制冷劑、載冷劑選型介紹如下。

　　制冷劑選型考慮因素：

　　(1)安全性。應選用無(wú)毒、不可燃的制冷劑;

　　(2)經(jīng)濟性。在同樣工作循環(huán)中COP值要高，設備運行壓力不能過(guò)高，否則將增加設備的電耗等運行費用;

　　(3)環(huán)保性。使用的制冷劑應滿(mǎn)足《蒙特利爾議定書(shū)》及其修正案的承諾，不應選用被列為淘汰之列的制冷劑，優(yōu)先選用環(huán)保性能好的制冷劑。

　　3.2.1在復疊式深冷機組中高溫級制冷劑一般選用中溫制冷劑(R22、R407C、R410A、R404A)

　　通過(guò)以上各種制冷劑性質(zhì)的比較，R22除ODP值比其它制冷劑略高之外，它的經(jīng)濟性、循環(huán)穩定性都具有一定的優(yōu)越性，是一種優(yōu)良的過(guò)度型制冷劑。到目前為止，國家在執行《議定書(shū)》倫敦修止案過(guò)程中，允許使用HCFC類(lèi)制冷劑至2030年，因此R22應作為優(yōu)先選用之列。同時(shí)要隨著(zhù)制冷劑技術(shù)的發(fā)展，密切注意新型環(huán)保、高效制冷劑的開(kāi)發(fā)情況。

　　3.2.2在復疊式深冷機組中低溫級制冷劑一般選用R13、R23，由于R13的環(huán)保性能比較差：ODP值為1.0，屬于《國家逐步淘汰ODS國家方案》中10種受控物質(zhì)之列，按照國家淘汰計劃，20l0年1月1日全部淘汰R13.因此在選用低溫制冷劑應優(yōu)先選用可長(cháng)期使用的環(huán)保制冷劑R23。

　　3.2.3深冷機組由于其蒸發(fā)溫度在-80℃以下，因此選用的載冷劑凝固點(diǎn)必須低于-80℃，常用的載冷劑有R11(CFCL3凝固點(diǎn)為-111.O℃)、R30(CH2CL2凝固點(diǎn)為-97.0℃)。在選用時(shí)應考慮：R11環(huán)保性能差，屬于《國家逐步淘汰ODS國家方案》中10種受控物質(zhì)之列，但是凝固點(diǎn)低，系統運行更可靠;R30環(huán)保性能好，但是凝固點(diǎn)高，因此對機組蒸發(fā)溫度控制要求高，必須保證蒸發(fā)溫度高于R30的凝固點(diǎn)。

　　3.3深冷機組維護保養

　　深冷機組的維護保養對于設備的穩定運行起著(zhù)關(guān)鍵作用，因此必須建立完善的維護保養制度，對于此方面介紹如下幾點(diǎn)：

　　(1)維護保養人員必須經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓，要對設備原理、性能等全面掌握;

　　(2)應嚴格按照規定周期對設備進(jìn)行檢修、維護保養，操作和維修人員應相對固定;

　　(3)設備的控制元件及傳感元件必須定期校驗，以對機組起到有效的安全保護及獲取客觀(guān)的運行原始數據;

　　(4)設備所需的制冷劑、冷凍油等應按照操作手冊規定牌號、數量填充，不得隨意更換制冷劑、冷凍油的牌號，對于低溫制冷劑的填充量更要嚴格控制，一般應以0.lkg為計量單位，不得超量填充。

　　4國產(chǎn)螺桿式復疊深冷機組實(shí)際應用

　　由于深冷機組的熱力循環(huán)過(guò)程對設備、控制等部件的技術(shù)要求較高，以前用于抗生素生產(chǎn)的深冷機組主要依賴(lài)國外進(jìn)口，隨著(zhù)國內制冷裝備技術(shù)水平的不斷提高，特別是對深冷機組的開(kāi)發(fā)有了跨越式發(fā)展，國內主要生產(chǎn)廠(chǎng)家設計生產(chǎn)的螺桿式深冷機組以其運行穩定、性?xún)r(jià)比高等優(yōu)勢贏(yíng)得了市場(chǎng)競爭優(yōu)勢，目前這種設備在抗生素合成生產(chǎn)過(guò)程得到了廣泛應用。

　　4.1可靠性、制冷效率及設備經(jīng)濟性

　　國產(chǎn)螺桿式復疊深冷機組的壓縮機、熱變換器、膨脹閥、測控部件及控制系統均采用國際知名品牌產(chǎn)品，高標準的軟、硬件為機組穩定運行提供了可靠的基礎保障，設備的整體性能與進(jìn)口設備性能相當。實(shí)際運行情況表明，在相同熱負荷下，國產(chǎn)機組的降溫能力能夠運到進(jìn)口機組的水平，滿(mǎn)足生產(chǎn)的需求;在設備投資的經(jīng)濟性方面，進(jìn)口機組和國產(chǎn)機組雖然在硬件水平上基本相同，但購置價(jià)格卻有很大差異，一般相同制冷量、相同類(lèi)型的機組，進(jìn)口設備的投資是國產(chǎn)設備的2.5倍以上。因此，采用國產(chǎn)機組能夠人大降低設備的前期投資，同時(shí)也能園設備折舊費用下降、配件便宜而降低運行成本。

　　4.2售后服務(wù)

　　售后服務(wù)方面，國產(chǎn)機組比進(jìn)口設備更具有明顯的優(yōu)勢，無(wú)論設備故障處理還是備件供應，其效率更高。而進(jìn)口設備的故障處理和技術(shù)支持比較滯后，再有備件的采購周期比較長(cháng)，應對突發(fā)故障的備件難以得到及時(shí)供應。

　　在當今抗生素市場(chǎng)競爭激烈，產(chǎn)品利潤微薄的形勢下，保證產(chǎn)品質(zhì)量、降低制造成本是占有市場(chǎng)的先決條件。在半合成抗生索生產(chǎn)過(guò)程中，深冷機組只要正確選型，采用科學(xué)的維護保養方法，無(wú)論在生產(chǎn)成本、工藝控制、產(chǎn)品收率、產(chǎn)品質(zhì)量等方面均優(yōu)于傳統液氮降溫等方式：國產(chǎn)深冷機組與進(jìn)口機組相比具有一定的優(yōu)越性，尤其在經(jīng)濟性方面更為突出。因此，國產(chǎn)深冷機組在抗生素臺成生產(chǎn)制冷工藝中具有較高的推廣價(jià)值。